2022年9月29日，北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室叶新山研究团队在《自然-合成》（Nature Synthesis）上在线发表了题为《自动液相乘法合成复杂聚糖到1080糖》（Automated solution-phase multiplicative synthesis of complex glycans up to a 1,080-mer）的研究论文，报道了关于糖类化合物合成领域的突破性进展。其团队基于“预活化”一釜多组分糖基化反应和液相乘法合成的原理，自主研发了新型双模式液相糖自动合成仪；并利用该自动合成仪合成了各种复杂结构的寡糖和多糖，其中合成多糖的分子尺寸达到了惊人的1080糖（1080-mer），将结构均一的多糖分子的合成提升到了一个新的高度，远超核酸（到200-mer）和蛋白质（到472-mer）的合成水平。鉴于该成果在大分子合成及其应用方面的重要意义，《自然》（Nature）杂志专门配发了对这一工作的亮点评述。

在自然界中糖类物质无处不在，几乎参与了多细胞生物的全部生命过程，如受精、着床、分化、发育、免疫、感染、癌变、衰老等等。由于糖类化合物结构固有的复杂性，想要获得结构明确、均一的聚糖类化合物，合成难度大，往往需要具有高度专业技能的人员通过手工合成来完成，耗时费力，这严重制约着糖科学的发展；而对于分子尺寸更大、结构更为复杂的多糖类化合物的合成，更是一项极具挑战性的工作。目前国际上糖类化合物的自动合成技术的发展仍处于初级阶段，尤其是液相糖自动合成仪的研制在国内外基本上还是空白，因此糖类化合物的合成范式亟待变革。

叶新山团队在前期发展了基于糖基供体“预活化”的一釜连续寡糖合成策略，从而奠定了糖自动合成仪研制的基础。合成仪的硬件包括自动合成系统（包含自动进样系统和合成辅助系统）、在线监测系统和可编程逻辑控制系统，通过可编程逻辑控制系统将自动合成系统和在线监测系统进行耦合，成功设计了新型双模式液相糖自动合成仪的整机框架，实现了第一代原型机的顺利组装。软件方面，可编程逻辑控制系统受上位机控制，基于Labview语言程序设计研发了实用的特色上位机软件控制系统（Ye Glycosoft），完成对合成仪的整机控制和调试，实现了合成仪的稳定运行。

为了验证所研制的合成仪的功能，他们利用该合成仪进行了如下工作：（1）在普通活化模式或者光介导活化模式下，快速自动合成了具有重要生物活性、包含各种糖型和糖苷键连接方式的寡糖化合物库；（2）以克级规模高收率地自动合成了带有保护基的抗凝血糖药物磺达肝葵钠五糖；（3）以单糖为原料，成功实现了一釜十组分自动偶联反应得到聚阿拉伯十糖；在此基础上利用自动乘法合成策略，自动合成了结构均一的由1080个单糖单元所组成的多糖阿拉伯聚糖，而阿拉伯聚糖是植物和病原菌细胞壁的重要成分。这是目前人工合成的最大最长的多糖分子，使得代表着人工合成均一结构生物大分子复杂度的单体组成数目首次达到了四位数水平，在多糖合成领域具有重要的里程碑式意义。该合成仪为非专业人员提供了一个组装目标聚糖的平台，填补了国内外在液相糖合成仪研制方面的空白，将为糖科学及其在医药和材料领域的应用提供新的有效的工具。

北京大学药学院博士后姚文龙为该研究论文的第一作者，叶新山为论文的通讯作者；熊德彩研究员和叶新山团队的部分研究生同学参加了该研究工作。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家重点实验室仪器研制等项目的资助。

作者简介：

姚文龙，北京大学药学院2016级博士、2020级博雅博士后。研究兴趣为糖化学、糖药物和化学合成自动化与智能化，已在Nat. Synth、J. Am. Chem. Soc.等杂志发表学术论文5篇；申请专利7项，获授权专利4项；主持国自然青年基金1项。

叶新山，北京大学药学院教授、博士生导师，北京大学药学院副院长，国家杰出青年科学基金获得者。从事糖化学、糖药物化学和糖化学生物学研究，发表论文180余篇，获授权发明专利17件。部分成果获国家自然科学二等奖、中国药学会科学技术一等奖、第十三届吴阶平-保罗杨森医学药学奖、张树政糖科学杰出成就奖等奖励。目前担任Chinese Chemical Letters杂志副主编、Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences杂志执行主编，兼任中国疫苗行业协会糖疫苗专业委员会主任委员、中国化学会糖化学专业委员会副主任委员等职务。