中国科学院长春应用化学研究所:基于双识别元件的便携式唾液传感器,用于龋齿病原菌的即时检测

2024-06-20
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【中国科学院长春应用化学研究所:基于双识别元件的便携式唾液传感器,用于龋齿病原菌的即时检测】

2022年WHO报告称恒牙龋齿是最常见的口腔疾病,影响全球超20亿人。变异链球菌(S. mutans)作为主要致龋菌,其数量监测对龋病预测有重要意义。然而,传统的细菌检测方法如:培养基法,酶联免疫吸附测定和聚合酶链式反应技术,具有耗时长、灵敏度低,涉及昂贵仪器等缺点。


近年来,电化学传感器凭借成本低、耗时短、高特异性和快速响应等优势,为细菌检测开辟了新平台。针对S. mutans,研究人员已开发出一系列以抗体、抗菌肽、万古霉素和凝集素为识别元件的传感器,但较差的灵敏度和长期稳定性限制了传感器在真实唾液中的检测应用。此外,唾液中多种成分之间存在干扰,对检测造成困难。如何提高选择性仍是便携式唾液传感器实际应用的研究难点。


近期,中国科学院长春应用化学研究所张强研究员与吉林大学口腔医院韩光红副主任医师合作,开发了一种基于适配体/细菌印迹聚合物的(aptamer/SIP)非酶类双识别元件的便携式唾液传感器,其以羧基化多壁碳纳米管(c-MWCNTs)为基底材料,亚甲基蓝(MB)为嵌入式氧化还原探针,并集成了丝网印刷电极(SPE)(图1)。与其它的S. mutans传感器相比,本研究所制备的的便携式唾液传感器表现出更高的灵敏度(564.0 nA/dec)、更低的检测限(LOD,2.6 CFU/mL)和更宽的线性检测范围(10² ~ 10⁹ CFU/mL)。此外,该传感器能够原位即时检测真实唾液样本中的S. mutans,在临床龋病预测和早期诊断中表现出巨大潜力。

图1 S. mutans传感器唾液检测示意图


首先,研究人员通过CA方法将c-MWCNTs电沉积在SPE电极上,并研究电沉积时间对电化学性能的影响。S. mutans特异性适配体一端修饰有氨基,通过与c-MWCNTs电极上的羧基发生缩合反应形成酰胺键,实现稳定的共价键结合。通过XPS分析和CV表征确认了适配体的成功固定。随后,采用CV在-0.8 ~ +0.9 V的电位范围内,将S. mutans、吡咯单体和MB电沉积在aptamer电极上,获得PPy/S. mutans电极。结果显示,-0.28 V和-0.14 V处显示为MB的还原和氧化峰,0.9 V处显示为吡咯的氧化峰。当CV电沉积圈数为15圈时,电极电化学性能最佳。通过SEM观察到PPy/S. mutans电极表面覆盖有球状的S. mutans(菌体直径约为0.6 ~ 1 μm)和不规则的聚吡咯球体。EDS能谱图显示出S. mutans特有Mg元素和P元素。以上结果均证明S. mutans的成功电聚合。采用溶菌酶/Triton X-100去除S. mutans后,即获得aptamer/SIP电极。CV曲线中观察到电流明显增加,MB还原峰在-0.45 V处。随后,通过CA在-0.45 V电位下研究了吡咯浓度、S. mutans聚合浓度和洗脱剂种类对S. mutans传感器电化学性能的影响。

图2 c-MWCNTs电沉积及表征


为进一步验证S. mutans的成功去除,研究人员使用SEM对aptamer/SIP电极进行形貌表征。结果发现,SEM图像中未观察到颗粒状的S. mutans。随后,采用CV和EIS对aptamer/SIP电极的电化学性能进行研究。在扫描速率为25 ~ 200 mV/s的条件下,记录了aptamer/SIP电极在5 mM K₃Fe(CN)₆溶液中的CV曲线。结果发现,氧化还原峰的强度与扫描速率的平方根呈线性相关,表明该电极的电化学反应受扩散过程控制。同时,EIS结果显示,去除S. mutans后,Rct从4911 Ω减小到2303 Ω,界面电阻明显减小。表明去除低导电S. mutans后,电极表面创建了大量的电子传输路径,从而显著提高电极的电化学活性。

图3 aptamer/SIP电极表征


如图4所示,采用CA方法在-0.45 V电位下,对含有10 ~ 10⁹ CFU/mL S. mutans浓度范围的人工唾液进行检测。结果发现,电流值随S. mutans浓度负对数值的增加而线性减少。与现有其它的S. mutans传感器相比,该S. mutans传感器具有更高的灵敏度(564.0 nA/dec),和更低的LOD(2.6 CFU/mL)。此外,该传感器线性响应范围(10² ~ 10⁹ CFU/mL)覆盖了人类生理和龋病状态下的唾液S. mutans水平,允许直接检测实际唾液样本,而无需稀释。为评估双识别传感器的检测优势,制备不含有适配体的单识别元件SIP传感器。相同条件下,SIP传感器的灵敏度为193.1 nA/ dec,检测限为7.6 CFU/mL,并表现出较窄的线性检测范围10³ ~ 10⁷ CFU/mL。结果表明适配体在提高传感器的检测灵敏度方面起着重要作用。此外,S. mutans传感器也展现出了良好的选择性和重现性,并能够在60天内保持对S. mutans的高效传感,具有优异的长期稳定性。

图4 S. mutans传感器的性能评估


为评估S. mutans传感器的实际应用潜力,研究人员将其用于检测健康人群真实唾液样本中的S. mutans。结果发现,随着S. mutans浓度从10³ CFU/mL增加到10⁹ CFU/mL,电流值随S. mutans浓度负对数值的增加而线性减少。在真实唾液中该传感器表现出307.0 nA/dec的灵敏度和4.8 CFU/mL的LOD值,能够进行真实唾液中S. mutans的准确定量,具有实际应用潜力。

图5 S. mutans传感器的真实唾液检测


总之,本研究开发了一种基于双识别元件的便携式生物传感器,用于迅速检测唾液中S. mutans,为龋病早期预测提供了潜力。该传感器具有出色的灵敏度、高选择性和良好的稳定性,可长期实际应用。通过固定适配体和SIP双识别元件,创建S. mutans特异性印迹空腔和高选择性传感界面。MB作为氧化还原探针嵌入SIP网络中,在S. mutans结合反应期间提供直接的电信号,以实现S. mutans的原位即时检测。此外,该传感器不含任何抗体或其它蛋白质等易失活物质,消除了传感器因长期使用而带来的信号下降风险。该传感器成功应用于真实唾液检测,突出了其在临床防龋和个性化口腔健康监测方面的巨大潜力。



传感动态

【中国安徽蚌埠传感谷:为万物创造“五官”】

传感器相当于人类五官的延伸,让万物有了“眼睛”“耳朵”“鼻子”,变得更加智能。小到通信家电,大到航空航天,传感器的应用无处不在。


近年来,安徽省抢抓人工智能发展机遇,着力构建“一核两地多点”的产业布局,力争建设成为具有全国乃至全球影响力的人工智能科技创新策源地和新兴产业聚集地。


蚌埠市作为省内唯一的集成电路和MEMS晶圆生产线所在地,正全力推进中国传感谷建设,构建自主可控的芯体和传感器技术体系,已成为我省人工智能产业布局的重要一环。


四十余年沉淀“独门绝技”

一片指甲盖大小的传感器,通过把磁场、电流、温度等影响因素转换为电信号,从而助力设备的驱动,在新能源发电、新能源汽车等领域随处可见它的身影。

6月12日,在安徽北方微电子研究院集团有限公司,技术人员在生产MEMS晶圆。记者 徐旻昊 摄


走进蚌埠市龙子湖畔边的安徽北方微电子研究院集团有限公司(以下简称北方微电子研究院),展厅内部陈列着一张张晶圆片,每个晶圆上都有非常精巧的内部结构。


“公司打造了多个自主的MEMS(微机电系统)工艺平台,以微纳制造工艺为核心,把传感器技术和微机电系统技术集成在一起,就能研制出MEMS传感器。”安徽北方微电子研究院集团有限公司党委书记、董事长陈丙根在集成电路领域深耕多年,“MEMS传感器的芯片制造工艺是个手艺活儿,可以说是公司的‘独门绝技’,而这也是智能传感器的底座。”


“做芯片难的不是设计,而是将设计图纸变为现实。”陈丙根介绍,传统半导体工艺是平面工艺,而MEMS芯片工艺是立体工艺,有多层结构,要一层层堆叠,精度要求高且结构复杂,同时还要有可靠性和一致性,便于生产制造。


安徽北方微电子研究院集团有限公司成立于2022年,以中国兵器工业第二一四研究所(以下简称“214所”)为主体单位,由华鑫智感等9家参控股公司组成。


成立虽晚,起步却早。早在1979年,214所就开始探索微电子技术研制领域。如今的北方微电子研究院已汇集40余年的技术积淀,建设有国内先进的6英寸MEMS体硅工艺中试研发平台,拥有国内领先、国际先进的完全自主知识产权的4套完整的MEMS工艺体系。

晶圆检测现场。记者 徐旻昊 摄

好“手艺”,带来好产品。“最近公司发布了2款导航级高精度MEMS惯性传感器、6个系列的MEMS压力传感器等,产品还在不断升级迭代。”陈丙根告诉记者,研制的产品还为“神舟”“嫦娥”等多项国家航天重点工程的“问天之旅”提供有力保障。


有了硬核工艺,也就有了发展的底气。依托214所多年从事微电子技术研制的技术、人才等积淀,2021年,在省级支持下,蚌埠启动建设中国传感谷,与位于合肥的“中国声谷”、芜湖的“中国视谷”并称安徽人工智能产业“三谷”。


星火燃起燎原之势

按照“一谷三园”产业集群总体布局,中国传感谷设立“一谷”即中国(蚌埠)传感谷,“三园”即传感谷MEMS核心器件产业园、传感谷科技孵化园、传感谷中央创新园,致力打造自主可控芯体最多、传感器种类最全、产值超千亿的产业集群。


安徽希磁科技股份有限公司(以下简称希磁科技)是谷内其中一家企业,专注磁性传感器及磁性传感器芯片设计、研发、生产以及销售。


6月11日,记者来到希磁科技生产车间内,透过窗户看到三条贴片机产线正高速运转。


“基于TMR(隧道磁阻)技术,公司进行磁性传感器的研发和生产,已研制出电流传感器、角度传感器、位移传感器等产品。”安徽希磁科技股份有限公司总经理办公室主任赵乾阳介绍,凭借对磁传感技术的掌握及创新,公司正为新能源汽车、智能电网等行业提供解决方案。

晶圆自动化生产现场。记者 徐旻昊 摄

传感器在生活中是如何应用的?赵乾阳举了个例子,新能源汽车的行驶离不开电流传感器,它可以检测汽车充放电的电流,利用电磁感应原理的开环电流传感器对充放电电流进行过流保护,提高汽车电池的使用效率。还能实时采集动力电池组中每块电池的电压和温度,充放电电流及电池包总电压,防止电池发生过充或过放现象。


“在蚌埠,能切切实实体会到当地对企业创新、企业发展的重视,不管是厂房还是其他发展需求,园区服务的响应速度非常快,让企业发展无后顾之忧。”赵乾阳感慨。


除了希磁科技,芯动联科、有家硅光、依爱消防、双环电子等一批行业领军企业纷纷落子蚌埠。目前,中国传感谷已初步形成设计、制造、封装、筛选、测试及模块与系统集成应用等全产业链发展的生态体系。集聚智能传感产业相关企业200余家,其中高新技术企业50家,省级以上专精特新企业17家,覆盖产业上下游各个环节。


传感世界支撑智能未来

随着人工智能、物联网等技术的迅猛发展,新一轮技术革命即将到来,智能传感及相关产业将迎来巨大的发展机遇。作为中国三大传感器研发制造基地之一,蚌埠正依托现有基础,聚力打造千亿级智能传感全产业链集群,形成国内一流、世界知名的智能传感器集聚区。


发展并不是一蹴而就的,当下传感谷的发展仍面临产业规模偏小、优势发挥不充分、融资能力不强、资金投入不足、人才引育不易的发展问题。


政策犹如及时雨,为产业发展“输气补血”。近日,安徽出台《关于支持中国传感谷发展若干政策》(以下简称《若干政策》),内容涉及加大投入、创新发展、人才引育等五个方面,用真金白银支持中国传感谷发展。

在安徽北方微电子研究院集团有限公司,工作人员正在生产晶圆。记者 徐旻昊 摄


突出“四链”融合。《若干政策》涉及资金投入、创新发展、人才引育、上市融资和海外发展五个方面,紧扣产业链部署创新链、人才链和资金链,全方位加快产业生态构建。突出产业需求。传感器产业是技术密集型产业,对人才和技术的需求较其他产业更加迫切,为此政策着重设计安排人才引育、技术攻关等支持,相关举措占整个政策近一半,把握了产业发展的重点方向和薄弱环节。

突出省市联动。《若干政策》既涵盖省级层面存量政策引导,也有市级层面政策综合支持,有利于发挥政策叠加效应,通过省市政策协同推动中国传感谷建设加快落地见效。

省科技厅人工智能专班工作组副组长吴锐表示,《若干政策》将推动以蚌埠中国传感谷为核心集聚区的智能传感器产业发展,加快中国传感谷建设,加速MEMS智能传感器重点领域和产业链关键环节的科技攻关,吸引更多上下游企业入驻传感谷,深入推进创新链、产业链、资金链、人才链深度融合。


【国内最大的自主品牌电感式位置传感器生产基地在武汉投产

日前,国内最大的自主品牌电感式位置传感器生产基地在光谷投产。

项目由武汉理岩控制技术有限公司(简称“武汉理岩”)建设,新工厂建成投产4条专业化传感器自动生产线,可年产450万套电感式位置传感器。


武汉理岩成立于2015年,深耕电感式位置传感技术10余年,客户包含国内知名EPS(电动助力转向系统)厂家,产品具有国际领先性,公司获评国家高新技术企业、专精特新中小企业和省级“瞪羚”企业。


投产仪式现场,武汉理岩发布了新一代双冗余TAS扭矩角度传感器、SAS角度传感器、LPS直线位移传感器和MPS电机位移传感器,可广泛应用在各种线控转向和线控制动等自动驾驶辅助系统,及各种汽车车身和底盘电控系统产品上。

目前,武汉理岩已完成自研感应式芯片的国产化,2015年在国内首家量产电感式位置传感器,2017年大批量供货。这一新基地投产,标志着电感式位置传感器国产化迈出重要一步。


【投资2.7亿元,英飞凌在中国台湾成立半导体研发中心

6月17日,汽车芯片大厂英飞凌宣布了“英飞凌先进汽车暨无线通信半导体前瞻研究伙伴发展计划”,将依据该计划对在中国台湾已有的“无线通信研发实验室”升级,并成立“英飞凌先进汽车暨无线通信半导体研发中心”,将携手当地的产学研合作伙伴,共同开发汽车级通信芯片及创新的应用解决方案。这项计划的总金额为新台币12亿元(约合人民币2.7亿元),并获得经济部A+项目支持,预计将带动中国台湾汽车电子产业产值达新台币600亿元。


具体来说,该计划内容包括新一代车用蓝牙芯片产品的完整在台研发,通过引进国际车用电子研发专家的参与,与本地研发人员及业界客户进行交流,培育车用领域的专业,在中国台湾完成新一代蓝牙芯片从设计、生产及封测的完整流程。另外,英飞凌将与工研院、台湾大学、成功大学、台北科技大学等院校,以及多家本地网通模块厂商、车用系统开发商合作,针对Wi-Fi及蓝牙等无线通信技术在汽车的应用,包括:无线电池管理系统、次世代智慧座舱、智慧汽车门禁系统等领域进行应用场景及解决方案的开发。


这项由经济部资助的计划将扩展中国台湾的研发领域及能量,助力台湾厂商取得汽车电子领域的专业知识,协助加速通过复杂且严格的车规验证,辅助本地企业取得进入国际汽车市场供应链的契机。


中国台湾经济部负责人郭智辉表示,经济部曾多次拜访英飞凌,积极邀请其来台合作开发先进技术,这次非常高兴能得到英飞凌德国总部的支持,选择中国台湾做为最新研发计划的据点、扩大研发的投资。中国台湾拥有全球第一的半导体制造供应链与资通信应用技术,透过研发中心的成立,将导入全球领先的车用无线控制技术,期待英飞凌能强化国内厂商与国际车用电子专家的技术合作,携手台湾伙伴加速进入国际车用市场。


英飞凌物联网、计算与无线业务部门执行副总裁Sam Geha表示,自1999年进入中国台湾市场以来,英飞凌在中国台湾已深耕近25年。我们对台湾充满活力的创新生态系统印象深刻,包括其高技能的研发人才和强大的产业聚落。基于与众多本地伙伴的稳固合作基础,英飞凌也正持续加强我们的研发能力,我们期待能进一步丰富和扩大与本地伙伴的合作。


英飞凌中国台湾研发长李祥贤表示,我们非常荣幸能够获得经济部对这个项目的认可和协助。这个研发中心将推动车用无线通信领域的技术,我们将致力于培育汽车和无线技术方面具备专业知识的人才,提升本地半导体芯片研发能力,增加台湾在全球供应链的能见度。我们也期待与大学院校合作,培育学生人才,并创造新的就业机会。


【消息称三星电子正考虑将美国得州泰勒工厂工艺规划从 4nm 改为 2nm】

6 月 18 日消息,据 Etnews 报道,三星电子正在考虑将其美国得克萨斯州泰勒工厂的工艺制程从 4 纳米改为 2 纳米,以加强与台积电美国厂和英特尔的竞争。消息人士称,三星电子最快将于第三季度做出最终决定。


三星电子泰勒工厂投资于 2021 年,次年开始建设,计划于 2024 年底开始分阶段运营。三星电子 DS 部门前负责人 Lee Bong-hyun 曾表示,“到 2024 年底,我们将开始从这里出货 4 纳米产品”。


相对地,英特尔计划今年在亚利桑那州和俄亥俄州工厂量产 Intel 20A 和 18A 工艺。此外,台积电正在美国建设三座晶圆厂,计划 2025 年上半年投产 4nm 制程,2028 年投产 2/3nm 制程,2030 年投产 2nm 以下制程。


在 4 月举行的第一季度业绩发布会上,三星电子表示“我们正准备根据客户订单分阶段启动美国泰勒工厂的运营工作,预计将于 2026 年实现首次量产。”


得益于泰勒工厂,三星电子能够从美国政府获得 64 亿美元(IT之家备注:当前约 464.98 亿元人民币)的补贴,到 2030 年总投资预计将超过 400 亿美元(当前约 2906.15 亿元人民币)。对于泰勒工厂的工艺转变是否会影响投资,我们还需拭目以待。


【工业机器人避障主要用到哪些传感器?

移动机器人需要通过传感器实时获取周围的障碍物信息,包括尺寸、形状和位置信息,来实现避障。避障使用的传感器有很多种,目前常见的有视觉传感器、激光传感器、红外传感器、超声波传感器等。


超声波传感器

超声波传感器的基本原理是测量超声波的飞行时间,通过d=vt/2测量距离,其中d是距离,v是声速,t是飞行时间。

上图是超声波传感器信号的一个示意。通过压电或静电变送器产生一个频率在几十kHz的超声波脉冲组成波包,系统检测高于某阈值的反向声波,然后使用测量到的飞行时间计算距离。超声波传感器一般作用距离较短,普通的有效探测距离几米,但是会有一个几十毫米左右的最小探测盲区。由于超声传感器成本低、实现方法简单、技术成熟,是移动机器人中常用的传感器。


红外传感器

一般的红外测距都是采用三角测距的原理。红外发射器按照一定角度发射红外光束,遇到物体之后,光会反向回来,检测到反射光之后,通过结构上的几何三角关系,就可以计算出物体距离D。


当D的距离足够近的时候,上图中L值会相当大,如果超过CCD的探测范围,虽然物体很近,传感器反而看不到了。当物体距离D很大时,L值就会很小,测量精度会变差。因此,常见的红外传感器的测量距离都比较近,小于超声波,同时远距离测量也有最小距离的限制。另外,对于透明的或者近似黑体的物体,红外传感器是无法检测距离的。但相对于超声来说,红外传感器具有更高的带宽。


激光传感器

常见的激光雷达是基于飞行时间的(ToF,time of flight),通过测量激光的飞行时间来测距d=ct/2,类似前面提到的超声测距公式,其中d是距离,c是光速,t是从发射到接收的时间间隔。

比较简单的方案是测量反射光的相移,传感器以已知的频率发射一定幅度的调制光,并测量发射和反向信号之间的相移,如上图。

调制信号的波长为lamda=c/f,其中c是光速,f是调制频率,测量到发射和反射光束之间的相移差theta之后,距离可由lamda*theta/4pi计算得到,如上图。


视觉传感器

常用的计算机视觉方案也有很多种, 比如双目视觉,基于TOF的深度相机,基于结构光的深度相机等。


基于结构光的深度相机发射出的光会生成相对随机但又固定的斑点图样,光斑打在物体上,因为与摄像头距离不同,被摄像头捕捉到的位置也不相同。先计算斑点与标定的标准图案在不同位置的偏移,利用摄像头位置、传感器大小等参数就可以计算出物体与摄像头的距离。


双目视觉的测距本质上也是三角测距法,由于两个摄像头的位置不同,就像人的两只眼睛一样,看到的物体也不一样。两个摄像头看到的同一个点P,在成像的时候会有不同的像素位置,此时通过三角测距就可以测出这个点的距离。

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来源:网络

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